外周T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤临床试验：甲磺酸普依司他

注射用甲磺酸普依司他（PM）是由成都赜灵生物医药科技有限公司开发的、具有自主知识产权、以组蛋白去乙酰化酶（HDAC）为靶标，通过选择性抑制HDACⅠ和IIb亚类而发挥治疗抗肿瘤作用的新一代高效高选择性HDAC抑制剂。作为一种具有特殊亚型选择性的HDACi，不仅发挥高效、低毒、广谱的抗肿瘤作用，还具有诱导免疫系统对肿瘤细胞杀伤的特点，展现出了巨大的临床开发潜力。


研究药物：注射用甲磺酸普依司他（IIa期）
登记号：CTR20233882
试验类型：单臂试验
适应症：外周T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤（二线及以上）
申办方：贵州百灵企业集团制药股份有限公司/四川大学华西医院
用药周期
注射用甲磺酸普依司他的规格：20mg/瓶；用法用量：静脉注射（IV），一天一次，每次11.2mg/㎡、15mg/㎡，在D1、D4、D8、D11给药。用药时程：21天。
入选标准
1、患者充分了解本研究，自愿参加并签署知情同意书（ICF），能够与研究者进行良好的沟通并能够遵守研究计划的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。
2、年龄≥18岁，男女不限。
3、经组织学确诊，按照2022年修订的世界卫生组织（WHO）分类标准，包括但不限于以下亚型：
1）外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL- NOS），
2）NK/T细胞淋巴瘤（鼻型），
3）血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL），
4）间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），
5）肠病型T细胞淋巴瘤（EATL），
6）肝脾性T细胞淋巴瘤（HSTL），
7）TNMB分期IB-IVA期的皮肤T细胞淋巴瘤，
8）研究者认为可以入组的且经过申办者同意的其他亚型的PTCL（高度侵袭性除外）。
4、既往治疗：复发/难治的PTCL指至少经过一线全身系统性标准治疗（≤5线）失败或不能耐受的患者，其中NK/T细胞淋巴瘤既往治疗中需要包括门冬酰胺酶/培门冬酶/左旋门冬酰胺酶，其他亚型既往治疗中需包括蒽环类药物（除非有蒽环类禁忌）。
复发/难治的CTCL指至少经过一种系统性疗法充分治疗（干扰素、维Ａ酸）后复发、进展或无效患者。
复发/难治的PTCL详细定义如下：
复发：指受试者既往接受一线充分治疗达缓解（包括完全缓解和部分缓解）后疾病进展，包括：（1）按照临床推荐的标准或常规方案完成治疗（早期患者一线化放疗结合，所接受的推荐化疗方案至少2周期；进展期患者一线全身治疗为主，接受造血干细胞移植巩固患者至少4周期，未接受移植巩固患者至少6周期）；（2）缓解1-3年内复发，且不适合或不接受自体造血干细胞移植解救治疗。
难治：指受试者既往接受一线充分治疗未缓解，或治疗期间/充分治疗结束1年内疾病进展，包括：（1）按照临床推荐的标准 或常规方案治疗，疗程≥2周期未达到疾病稳定（SD），或者疗程≥4周期未达到部分缓解（PR）；（2）如最佳疗效或结束原因为疾病进展（PD），则疗程数不作要求；（3）接受过临床推荐的标准或常规方案治疗≥2线后再次疾病进展；（4）自体造血干细胞移植后复发的患者。
5、预期生存期>3个月。
6、ECOG评分0-2分。
7、PTCL 患者依据 2014 版 Lugano 标准至少有一个可测量病灶存在（接受过放疗的病灶在放疗后如果有明显的疾病进展证据，则可作为靶病灶），可测量病灶定义为：结内病灶在 CT 横断面影像中最长径＞1.5cm；或结外病灶最长径＞1.0 cm；CTCL 患者必须满足 mSWAT 评分≥10%，伴或不伴全身淋巴结受侵。
8、器官功能水平必须符合下列要求：
血常规检查标准（筛选前14天内未使用生长因子或输血）：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×10^9/L；血红蛋白（HGB）≥80g/L；血小板计数（PLT）≥75×10^9/L（注：如果研究者认为患者的检查值低于方案下限是由于淋巴瘤侵犯骨髓造成的，可与申办者及CRO医学讨论后决定是否入组患者）；
肝肾功能：血清总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）（合并Gilbert综合征的患者TBiL≤3.0×ULN可入组）；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN，或经研究者判断出现肝浸润导致肝功能受损时，ALT、AST和ALP≤5×ULN可入组；血清肌酐≤1.5×ULN或估计的肌酐清除率≥50mL/min（根据Cockcroft and Gault公式）；
凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN，纤维蛋白原（FIB）≥1.0g/L。
9、育龄期女性和男性应同意在研究期间和研究结束后6个月内需采取有效避孕措施（激素或屏障法或禁欲）；育龄期的女性患者在给药前的7天内血清或尿妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期患者。
排除标准
1、白血病型PTCL（如成人T细胞白血病/淋巴瘤等）、或淋巴瘤白血病期（骨髓检查淋巴瘤细胞比例≥20%）、或中枢神经系统（CNS）受累、或并发噬血细胞综合征患者。
2、对试验药物的同类药物和辅料成分有过敏史。
3、在首次使用试验药物前4周内接受过其他任何抗肿瘤治疗[包括细胞毒类药物化疗、分子靶向治疗、免疫治疗或其他生物治疗，丝裂霉素或亚硝胺为6周内，小分子靶向药物距末次给药至少2周或至少间隔5个半衰期（以时间长者为准），有抗肿瘤适应症的中药距末次给药至少2周]，首次使用试验药物前4周内接受过局部放疗。
4、前次治疗（化疗或生物治疗或靶向等）以后，存在持久的2级及以上（CTCAE V5.0标准）毒性反应，入组时尚未恢复到≤1级水平（脱发除外）。
5、首次试验药物给药前28天内或计划在研究期间及试验药物治疗结束后60天内接种减毒活疫苗者。
6、首次试验药物给药前2周内接受输血、重组人血小板生成素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子等治疗。
7、有实体器官或异基因造血干细胞移植史；首次试验药物给药前3个月内进行过自体造血干细胞移植治疗。
8、首次试验药物给药前7天内患者接受过以下治疗：已知是CYP3A4强效抑制剂/诱导剂的药物，已知显著延长QT间期的药物。
9、无法控制的电解质紊乱，可能会影响延长QTc药物的作用（如低钙血症<1.0mmol/L、低钾血症<正常值下限、低镁血症<0.5mmol/L），但允许进行干预治疗后进行复测。
10、首次试验药物给药前4周内接受过大型手术（除肿瘤活检外），或患者尚未恢复，手术的副作用尚未稳定。
11、存在未控制的2级及以上（CTCAE V5.0标准）的活动性临床感染，需系统性给予抗感染治疗（若患者感染已控制，仍需维持抗感染治疗除外）。
12、首次试验药物给药前7天内接受过泼尼松每天>10 mg[CTCL＞20mg/d（等效泼尼松剂量）]治疗，除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型皮质类固醇治疗，短期使用皮质类固醇进行预防治疗，如使用造影剂。
13、心脏功能受损或具有显著的心脏疾病，包括但不限于：
1) 在筛选前6个月内发生过心肌梗死、充血性心力衰竭、病毒性心肌炎；有症状需要治疗干预的心脏病，如不稳定心绞痛、心律失常等；
2) 心功能III～Ⅳ级（纽约心脏病学会心功能分级 NYHA）；
3) 心脏放射性核素扫描（MUGA）或超声心动图（ECHO）检测左室射血分数（LVEF）低于50%或低于研究中心实验室检查值下限；
4) 持续存在的心肌病史，原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）；
5）筛选期有症状且需药物治疗 的冠状动脉心脏病；
6) 有临床意义的QTcF间期延长病史，或筛选期静息状态下，3次心电图（ECG） 检查得出的平均校正QT间期（QTcF）>450msec（男性）或>470msec（女性）（仅在第一次ECG提示QTcF>450msec（男性）或>470msec（女性）时需要复测并取 3次平均校正值）；长QT综合征病史或已证实有长QT综合征家族史；有临床意义的室性心律失常病史，或当前正在使用抗心律失常药或体内植入了用于治疗室性心律失常的除颤装置。
14、筛选前6个月内发生过脑血管意外（包括一过性脑缺血发作或症状性肺栓塞）。
15、未能有效控制的高血压患者（指经过规范化降压治疗，收缩压≥160mmHg 和/或舒张压≥95mmHg）或血糖控制不佳的糖尿病（经降糖治疗后随机血糖≥13.9 mmol/L或HbA1c≥8.5%）。
16、具有肝纤维化或肝硬化病史，或者临床体征和症状提示肝纤维化或肝硬化病史。严重的肺部疾病（CTCAE V5.0分级III-IV级）。
17、存在无法通过引流或其他方法控制的第三间隙积液（如大量胸水和腹水）。
18、合并任何其他恶性肿瘤（经充分治疗且得到有效控制的非黑色素皮肤基底细胞或皮肤鳞状上皮细胞癌或宫颈原位癌、乳腺/宫颈原位癌、浅表性膀胱癌、局限性前列腺癌、其他经适当治疗的处于完全缓解状态的1期或2期癌症，或任何其他处于完全缓解状态5年以上的癌症除外）；已知的或现有的原发或转移性中枢神经系统淋巴瘤以及有症状的脑部转移受试者。
19、乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的活动性感染，但以下患者除外：a）HBV感染：乙型肝炎表面抗原（HbsAg）或乙型肝炎核心抗体（HbcAb）阳性，则行外周血乙肝DNA滴度检测，HBVDNA≤1×103拷贝数/ml（或检测值下限）的患者可入组；入组后需要持续进行抗病毒治疗，且每周期进行乙肝 DN滴度检测；b）HCV血清学阳性，但HCV RNA检测为阴性的患者可入组。人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）或抗梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性（梅毒抗体阳性的患者，可进行滴度检测由研究者综合判定是否可入组）。
20、由研究者或心理医生判断有精神病史、精神病家族史或情绪障碍[包括医疗记录有抑郁发作、双相情感障碍（I或II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或自杀意念的历史、或杀人的念头（立即有伤害他人的风险）、焦虑等级3级以上等]。
21、在首次试验药物给药前4周内参加过其他临床研究并使用了试验药物治疗。
22、研究者判断任何不稳定的或可能危及受试者安全性及其对研究的依从性的状况。
23、研究者认为有不适合参加试验的其他因素者。
研究中心
上海
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具体启动情况以后期咨询为准
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