四代BTK抑制剂HBW-3220治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（BTK）是B细胞受体信号转导通路的关键调节因子，已被证实与多种B细胞肿瘤（如淋巴瘤、白血病）及自身免疫性疾病（如系统系红斑狼疮、多发性硬化症）密切相关。
HBW-3220胶囊是成都海博为药业有限公司（简称“海博为药业”）开发的第四代BTK抑制剂。该药不仅对野生型及C481S突变BTK有抑制效果，对L528W、T474I等其他BTK突变也有很好的抑制作用，有望解决前三代BTK抑制剂频发的多种耐药问题。相比于目前全球唯一上市的第三代BTK抑制剂Pirtobrutinib（即LOXO-305），HBW-3220在临床前体外抑制活性、体内药效、药代及临床安全性等方面都显示出明显优势。
2025年5月28日，在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，研究人员公布了HBW-3220胶囊治疗B细胞恶性肿瘤患者的I/IIa期临床研究结果。这项研究涉及复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和其他B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者。
结果显示：38例患者至少进行了一次疗效评估。CLL/SLL、边缘区淋巴瘤（MZL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的客观缓解率（ORR）分别为63%（n= 19）、75%（n=4）和43%（n=7）。所有CLL/SLL患者都至少接受过一次不可逆的BTK抑制剂治疗，其中53%的患者有TP53突变，37%的患者有BTK C481S突变。同时服用不可逆BTK抑制剂和BCL2抑制剂的CLL/SLL患者的ORR为82% (n=11)，而Pirtobrutinib治疗组为72%。BTK C481S突变的CLL/SLL患者的ORR为71%（n=7）。
在安全性方面，48例入组患者显示良好的安全性和耐受性。不良事件（AE）与其他BTK抑制剂相似，主要是1级或2级。发生率≥20%的不良事件包括腹泻（40%）、发热（23%）、感染性肺炎（29%）、恶心（23%）、头痛（17%）、C反应蛋白升高（21%）、天冬氨酸转氨酶升高（21%）、中性粒细胞计数减少（50%）、贫血（42%）和血小板计数减少（35%）。3级及以上AE包括感染性肺炎（16.6%）、中性粒细胞减少（13.0%）、淋巴细胞计数减少（4.2%）、低钾血症（4.2%）和腹泻（4.2%）。中性粒细胞减少、血红蛋白降低、血小板减少和出血的3级或以上ae发生率均低于Pirtobrutinib治疗组。
综上所述，HBW-3220胶囊在CLL/SLL患者中具有良好的安全性、耐受性和突出的疗效，具有超越现有治疗方法的巨大潜力。
研究药物：HBW-3220胶囊（III期）
登记号：CTR20254795
试验类型：对照试验（VS 研究者选择的治疗方案）
适应症：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（二线及以上）
申办方：成都海博为药业有限公司
用药周期
HBW-3220胶囊的规格：30mg；用法用量：120mg, 每日一次，空腹口服；用药时程：每28天为一个治疗周期。
对照药物：研究者选择的治疗方案：注射用盐酸苯达莫司汀的规格；25mg/瓶；100mg/瓶；用法用量：静脉输注，70 mg/m2，每28天治疗周期的第1天和第2天给药。用药时程：与利妥昔单抗联合使用（BR方案），共治疗6个周期。
利妥昔单抗注射液的规格：100mg/10ml/瓶；500mg/50ml/瓶；用法用量：静脉输注。在BR方案或HDMP+R方案中，第1周期第1天剂量为375 mg/m2，第2至第6周期的第1天剂量为500 mg/m2。用药时程：与苯达莫司汀（BR方案）或甲泼尼龙（HDMP+R方案）联合使用，共治疗6个周期。
注射用甲泼尼龙琥珀酸钠的规格：500mg/瓶；用法用量：静脉输注，1g/m2，每28天治疗周期的第1天至第5天给药；用药时程：与利妥昔单抗联合使用（HDMP+R方案），共治疗6个周期。
入选标准
1、年龄≥18周岁。
2、经病理确诊的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL），且存在明确治疗指征。至少具备一项可测量病灶（如：外周血B淋巴细胞计数≥5×10^9/L，或影像学可测量的淋巴结/器官肿大）。
3、须既往接受过共价BTK抑制剂（如伊布替尼、泽布替尼等）治疗，并在治疗后出现疾病进展、复发或不耐受。
4、器官功能与血液学：受试者需具备足够的骨髓储备及肝肾功能，具体要求如下： 血液学：中性粒细胞绝对值（ANC）≥0.75×10^9/L；血小板计数≥50×10^9/L（若骨髓受累则≥30×10^9/L）；血红蛋白≥80 g/L（若骨髓受累则≥60 g/L）。肝功能：ALT/AST≤2.5倍正常值上限（ULN），总胆红素≤1.5倍ULN（存在肝脏受累或Gilbert综合征者可放宽）。肾功能：血清肌酐≤1.5倍ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥40mL/min。凝血功能：INR、PT、aPTT≤1.5倍ULN。
5、既往抗肿瘤治疗引起的非血液学毒性需恢复至≤1级（脱发等除外）。
6、自愿参加研究，并签署书面知情同意书。
7、经研究者判断，预计生存期≥3个月。
8、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0~2分。
排除标准
1、既往接受过下列任何一项治疗：a.首次研究给药前4周内或5个半衰期内（以时间较短者为准）接受过非靶向小分子化疗药物、靶向治疗、抗肿瘤免疫治疗或试验性药物；b.首次研究给药前4周内接受过骨盆、颅骨、胸骨等含骨髓区域的放疗或全脑放疗；1周内接受过其他姑息性局部放疗；c.首次研究给药前1周内使用过具有抗肿瘤作用的中药或中成药；d.首次研究给药前2周内接受类固醇激素治疗，且剂量超过以下标准：用于非肿瘤疾病时＞2.25mg/天地塞米松或等效剂量，用于肿瘤疾病时＞5 mg/天地塞米松或等效剂量；允许局部外用、吸入或临时使用糖皮质激素；e.首次研究给药前4周内使用过半衰期未知的试验性药物。
2、首次研究给药前4周内接种过活疫苗。
3、研究期间计划同时使用其他全身性抗肿瘤治疗。
4、首次研究给药前4周内或研究期间需持续使用华法林、维生素K拮抗剂等抗凝药物，或存在出血倾向、凝血功能障碍。
5、开始HBW-3220治疗前7天或5个半衰期内（以时间较长者为准）使用过强效CYP3A4抑制剂或诱导剂、或强效P-糖蛋白（P-gp）抑制剂，包括但不限于：伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素、利福平、卡马西平、苯妥英、圣约翰草等。
6、首次研究给药前28天内接受重大手术（不包括血管通路置入、活检或激光眼科手术）。
7、开始HBW-3220治疗前6个月内接受过异基因或自体干细胞移植（SCT）或嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗。
8、患有控制不佳的活动性自身免疫性血细胞减少症（如特发性血小板减少性紫癜[ITP]），且在入组前28天内需新开始治疗或增加剂量以维持血细胞计数。
9、已知或高度怀疑存在Richter转化、幼淋巴细胞白血病，或淋巴瘤累及中枢神经系统（包括既往原发性CNS淋巴瘤已达完全缓解者）。
10、患有具有临床意义的控制不佳的心血管疾病，定义为：a. 开始HBW-3220治疗前2个月内存在不稳定性心绞痛；b.开始HBW-3220治疗前6个月内发生心肌梗死；c.开始HBW-3220治疗前12个月内通过任何方法测得的左心室射血分数（LVEF）≤45%；d.根据纽约心脏协会功能分级定义，患有任何3级或4级心脏疾病；e.控制不佳的或有症状的心律失常，f.控制不佳的高血压（收缩压＞159mmHg或舒张压＞99mmHg）。
11、筛选期3次心电图（ECG）中至少2次显示，按Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）：男性≥450msec，女性≥470msec。QTcF使用Fridericia公式（QTcF）计算：QTcF=QT/（RR^0.33）。
12、首次给药前6个月内发生脑卒中、颅内出血病史。
13、首次给药前3年内除CLL/SLL外曾罹患其他恶性肿瘤（已明显治愈或近3年未复发的局部肿瘤除外，如基底/鳞状细胞皮肤癌、浅表膀胱癌、原位前列腺癌、宫颈原位癌或乳腺原位癌等）。
14、既往或目前有严重的肺纤维化、肺栓塞、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等。
15、既往BTK抑制剂治疗期间发生大出血事件（大出血定义：伴有血流动力学不稳定的危及生命的出血；血红蛋白下降≥2g/dL的出血；关键部位/器官出血，如腹膜后、关节、心包、硬膜外、颅内出血，或伴腔室综合征的肌肉出血等）。
16、存在需要药物治疗的活动性的全身性的细菌、病毒、真菌或寄生虫感染（真菌指甲感染除外），且经研究者判断不适合参加临床试验者。
17、人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性，或存在活动性乙型肝炎感染（HBsAg或HBcAb阳性且HBV-DNA检测结果高于正常值上限），或丙型肝炎（HCV抗体阳性且HCV-RNA阳性或高于正常值上限），活动性梅毒感染（既往感染经专科判断已治愈者可入选）。
18、存在难治性恶心呕吐、吞咽困难、吸收不良综合征、慢性胃肠道疾病、胃间隔术或减肥手术（如胃旁路术）、部分/完全肠梗阻、既往重大肠切除等，经判断可能严重影响药物吸收、分布、代谢或排泄。
19、妊娠或哺乳期女性；育龄期受试者不愿在研究治疗期间及末次给药后6个月内采用高效避孕措施（失败率＜1%）；禁止在研究期间及末次给药后6个月内捐献精子或卵子、哺乳。
20、已知对HBW-3220、苯达莫司汀、利妥昔单抗、甲泼尼龙琥珀酸钠的活性成分或辅料存在严重过敏或超敏反应史。
21、当前或近6个月内存在酒精滥用（男性＞40g/日，女性＞20g/日（1标准杯≈14g酒精））或药物滥用史。
22、其他严重急性/慢性躯体疾病或精神疾病，包括近1年内或当前存在自杀意念/行为；存在可能增加参与研究风险、干扰结果判读的实验室异常或其他风险因素。
23、经研究者判断，存在任何其他可能影响受试者安全或研究执行、结果解释的临床状况或社会家庭因素。
研究中心
天津
河南郑州、南阳、安阳
上海
浙江杭州
湖北武汉
北京
安徽合肥
福建福州
广西南宁、玉林
黑龙江哈尔滨
四川成都、德阳
山西太原
陕西西安
内蒙古呼和浩特
山东济南、青岛、滨州
贵州贵阳
湖南长沙、株洲
甘肃兰州
广东广州
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