【免费临床】KRAS G12C突变肺癌临床试验：JMKX001899片

KRAS是Kirsten鼠肉瘤病毒原癌基因同源体，是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一，而G12C是KRAS最常见的突变之一，此前有研究显示，KRAS G12C突变阳性在肺癌、结直肠癌、胰腺癌及胆管癌中较为常见，其突变约发生在14%的肺腺癌（NSCLC最常见亚型）、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中。因此，KRAS G12C抑制剂有望成为该类肿瘤患者的有效治疗手段。
JMKX001899（又称JMKX1899）是济民可信旗下子公司上海济煜小分子创新中心自主研发的一款新型、高效、口服的KRAS抑制剂。其可通过与KRAS（G12C）特异地、不可逆的结合，阻止GDP转化为GTP，维持在失活状态，从而抑制下游通路的激活，抑制胞外调节蛋白激酶（ERK）磷酸化，阻止肿瘤细胞的增殖和生长，促进细胞凋亡。
临床前研究数据显示，与同靶点产品相比，JMKX001899具有较强的脑通透性，且没有心脏毒性和药物-药物相互作用风险。体内外研究结果表明，JMKX001899抗肿瘤作用明确，在多个肿瘤模型中均表现出显著的抑瘤效果，可显著抑制肿瘤细胞生长，且量效关系明显。此外，该产品给药后快速分布至靶器官，安全性好，治疗窗宽。
2023年11月29日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，JMKX001899片拟纳入突破性治疗品种，拟用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。


研究药物：JMKX001899片（II期）
登记号：CTR20220611
试验类型：单臂试验
适应症：KRAS G12C突变非小细胞肺癌（二线及以上）
申办方：上海济煜医药科技有限公司
用药周期
JMKX001899片的规格：25mg/片。用法用量：150mg/天，300mg/天，750mg/天；1)尽量每天同一时间服药，在PK采血期间，患者必须在研究人员的指导下服药；2)每次服药必须在空腹状态下（至少在饭前2小时或饭后2小时）进行；3)每次用大约240ml温水送服JMKX001899片，整片吞咽，禁止咀嚼。用药时程：3周一个给药周期。
入选标准
1、年龄≥18周岁的男性或女性。
2、基因突变检测并确定为KRAS（G12C）突变的，组织学或细胞学证实的晚期或转移性实体瘤。对于Ib和II期，将在入组前通过中心实验室检测确认突变；
a. Ia期受试者（实体瘤）是经标准治疗失败或拒绝标准治疗或无标准治疗或根据研究者判断无法从标准治疗中获益的患者；
b. Ib期：NSCLC受试者必须既往接受过含铂类药物化疗和/或抗PD-(L)1免疫治疗后出现疾病进展或不耐受；非NSCLC实体瘤受试者为标准治疗失败或不耐受或不适合接受标准治疗。其中诊断为结直肠癌的患者，标准治疗（包括以氟尿嘧啶类、伊立替康和奥沙利铂为主的化疗）；
c. II期受试者（NSCLC）必须既往接受过标准治疗（含铂类药物化疗和/或抗PD-(L)1免疫治疗）后出现疾病进展。
注：Ib、II期受试者既往接受的治疗不得超过3线。Ib期受试者在既往抗肿瘤治疗过程中，研究者判断治疗药物相关非血液学不良反应 CTCAE≥3级（包括AST/ALT毒性、过敏反应、皮肤毒性或免疫相关毒性等）以及治疗药物相关血液学不良反应 CTCAE≥4级（包括血小板降低、中性粒细胞降低或白细胞降低等）均符合不耐受标准。
3、依据RECIST 1.1版，需至少有一处经CT或MRI检查显示的可测量病灶。
4、患者的ECOG体能状态为0-1。
5、患者具有充分的器官功能，定义为：
血液系统：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L，血小板≥80×10^9/L，血红蛋白≥90g/L。14天内未接受过输血或造血刺激因子等治疗；
心脏功能：左心室射血分数（LVEF）≥50%；
肝脏功能：总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN）（对于有Gilbert综合征记录的受试者<2.0×ULN；对于间接胆红素水平提示肝外升高的受试者<3.0×ULN）；无肝转移时，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5倍ULN；若存在肝转移，ALT和AST≤5倍ULN；
肾脏功能：血清肌酐（Scr）≤1.5×ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50mL/min（根据Cockcroft and Gault公式）；
凝血功能：凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）或国际标准化比值（INR）（如果正在接受预防性抗凝治疗）≤1.5倍ULN；
尿常规/24小时尿蛋白：若尿蛋白≥2+，需进行24小时尿蛋白定量检查，且24小时尿蛋白< 1g。
6、预期生存时间大于3个月。
排除标准
1、对JMKX001899片主要成分及辅料、或对造影剂有严重过敏者，或过敏体质。
2、既往接受过KRAS G12C突变特异性抑制剂治疗。
3、合并其他具有治疗措施的驱动基因突变或重排（如EGFR、ALK、ROS1等）。
4、已知或筛选期检查发现患有活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎者。但允许以下受试者入组：无症状性脑转移受试者（即没有脑转移灶引起的进行性中枢神经系统症状，不需要皮质类固醇或脱水治疗，且病变大小≤1.5cm）且筛选期不得有新发的可以参加，但需要作为疾病部位定期进行脑部影像学检查。经治疗后的脑转移受试者，且脑转移病灶稳定至少1个月，没有新的或扩大的脑转移证据，且本研究药物首次给药前2周停用皮质类固醇或脱水治疗。这个定义中稳定的脑转移应在研究药物首次给药前确定。
5、经积极治疗无法控制的胸腔积液或心包积液。
6、同时患有其他原发性恶性肿瘤者（5年内未复发的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌等除外）。
7、活动性人类免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒、丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染者，无症状的慢性乙肝或丙肝携带者可除外。活动性HBV，HCV、HIV和梅毒感染定义为：a.HBsAg阳性且HBV DNA≥2000cps/ml（或500IU/ml）；b.抗-HCV抗体且HCV RNA阳性；c.HIV抗体阳性；d. 梅毒非特异性抗体阳性且TPPA抗体阳性。
8、患者尚未从既往抗肿瘤治疗毒性反应中恢复至≤1级或基线水平（脱发和≤2级神经病变除外）。
9、患者目前正在参与并接受研究治疗或在首次使用研究药物前4周内接受过其他研究药物治疗。
10、研究期间同时需要使用其他抗肿瘤药物伴随治疗。
11、首次给药前4周内接受过单抗或其它免疫抑制剂类抗肿瘤治疗；首次给药前2周内接受过系统性化疗、放疗（除针对骨转移的姑息放疗）、靶向治疗、中成药或中草药等抗肿瘤治疗。
12、首次给药前14天使用过可能影响本品代谢的药物，如CYP3A4抑制剂、CYP3A4诱导剂；或在首次给药前7天内使用过未经研究者和/或医学监查员审查和批准的葡萄柚或含葡萄柚的产品。
13、首次给药前30天内接种过活疫苗者。
14、不能正常吞咽药物、或患有吸收障碍综合征、或其他无法通过肠道吸收药物的疾病或影响JMKX001899吸收者。
15、存在其他严重疾病，包括肝脏疾病、肾脏疾病、神经/精神疾病、内分泌系统疾病、血液系统疾病、免疫系统疾病，研究者判断将影响参加本研究。
16、需要药物治疗的严重的肺间质疾病、肺间质纤维化或既往有药物性间质性肺炎（＞2级）病史（放疗所引起的肺炎除外）。
17、有心血管(CV)风险病史或证据，包括以下任何情况：
筛选前6个月内发生严重未受控制的心律失常或有临床意义的ECG异常病史，包括二度（II型）或三度房室传导阻滞；
筛选前6个月内发生心肌病、心肌梗死；
筛选前6个月内发生过急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠状动脉成形术、支架植入术或旁路移植术；
根据纽约心脏病协会功能分级系统(NYHA)定义的充血性心力衰竭（III或IV级）。
18、筛查期在研究中心进行12导联心电图（electrocardiogram，ECG）测量，使用Fridericia方法校正的QT间期（QTcF）>450毫秒（男性）或（QTcF）>470毫秒（女性）。
19、首次给药前28天内接受过治疗性大手术，或预期将在研究期间接受重大手术（诊断、活检、引流术除外）。
20、已知药物或酒精滥用。
21、研究者认为其他不适宜参加本试验的受试者。
研究中心
安徽蚌埠、合肥、芜湖
北京
重庆
福建福州
广东广州、深圳
广西南宁
甘肃兰州、武威
河北石家庄、唐山、张家口
黑龙江哈尔滨
河南安阳、洛阳、南阳、新乡、郑州
湖北恩施、武汉
湖南长沙
海南海口
吉林长春
江苏南京、南通、无锡、徐州、扬州
江西赣州、南昌
辽宁沈阳
青海西宁
山西太原
上海
山东济南、临沂、青岛、烟台
四川成都
陕西西安
天津
新疆乌鲁木齐
云南昆明
浙江杭州、台州
具体启动情况以后期咨询为准
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